Dès le début de la Guerre de Trente Ans, Heilbronn n’a cessée d’être assiégée et occupée ; malgré la construction de nouveaux bastions, les remparts n’offraient aucune protection.
Pendant la guerre, les habitants des villages situés autour de Heilbronn durent même fuir et cherchèrent temporairement refuge dans la ville. La population vivait dans l’étroitesse due à la surpopulation ; les épidémies se propagèrent, les champs ne furent plus cultivés, la famine régna.
Au 18e siècle, la ville eut à nouveau à souffrir des passages et des cantonnements de troupes. Cependant, l’économie de la ville prit son essor, le commerce lointain devint de plus en plus florissant, les grandes maisons de négoces accédèrent à une prospérité notable.